FAS (Full Analysis Set) and PPS(Per Protocol Set) in clinical trials
今天我们计划讲讲统计学中一些常见问题，在临床研究中，我们经常会遇到randomized controlled trial（RCT）研究，RCT指的是随机对照试验，基本方法是，将研究对象随机分组，对不同组实施不同的干预，以对照效果的不同。
完成试验数据收集后，由数据管理人员进行数据清理以及由统计人员进行统计分析，这时候往往就会将数据集分为FAS集、PP集和SS集三种。
那么什么是FAS集、PP集和SS集呢？接下来我们明确一下FAS集、PP集和SS集的定义。在临床试验的数据分析中，我们往往需要遵照ITT（Intention To Treat）的原则，即意向性分析，ITT分析在ICHE9临床试验中的统计原则也明确描述，ITT是一种认为处理策略以想要治疗受试者（即计划好的治疗进程），而不是基于实际给予的治疗措施为基础进行评价，可以对效果做的最好的评定原则。就是按照最初随机化的原则来分组分析研究对象，而不管他们是否完全依从研究计划来完成了研究过程。因此，ITT分析集的数据一定是分析及全集，是尽可能接近意向性处理原则的理想的受试者集。ITT的出发点就是想尽量保持随机化，以最小和合理的方式剔除受试者，未完成的数据观测指的是以最后一次观测值转接到最后的观测值。但是ITT在实际工作中又比较困难，在实际工作中我们更常使用FAS（Full Analysis Set）集。
全分析集（Full Analysis Set，简称FAS），是指尽可能接近ITT原则的理想的受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少的和合理的方法剔除后得到的。也就是说尽可能的包含了合格病例以及脱落病例，但是不包含剔除病例。如果主要疗效指标缺失，可根据意向性分析，用前一次的结果结转可比性分析和次要疗效指标的缺失不作转结，根据实际获得的数据进行分析。
从全分析集中剔除已经随机化的受试者的原因通常包括：
1、违反重要入组标准（不合格入选标准的受试者）；
2、受试者未接受试验药物治疗；
3、无任何随机化后试验随访记录的受试者。
在FAS中我们很可能纳入了没有完整完成治疗的研究对象，亦或是没有完整完成疗效指标测定的研究对象，于是又有了符合方案集（Per Protocol Set，PPS）。PPS是指全分析集的一个子集，这些受试者符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合。这些受试者对方案更具依从性。纳入符合方案集的研究对象一般具有以下特征：
1、完成事先设定的治疗最小量；
2、主要结局指标测定完整；
3、未对试验方案有重大的违背。
一般来说未能进入PPS集的病例有以下特征：
1、主要疗效指标缺失基线值，无法有效评估
2、存在研究方案违背/偏离
3、依从性差
FAS和PPS往往用于疗效的分析评价，在安全性的评价上往往用SS集。SS集指的是至少接受1次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。安全性数据缺失值不得转结。
那么当FAS和PPS的结果不同时，在疗效结论上我们是同等重要地看待FAS和PPS呢，还是需要有所侧重呢？我们知道FAS相对于PPS多了一些研究对象，这些多出来的研究对象可能存在以下情况：
1、依从性差，比如治疗一段时间就自行停药了；
2、主要疗效指标有缺失，比如没有测量最后的结局指标；
3、对研究方案有重大违背，比如吃了方案中不允许额外吃的药物。
严格意义上说PPS集是完善地反映了试验方案的科学一致性，但是如上面所说PPS相对于FAS少了一些人，少的这些人会带来哪些影响呢？以下列举一些假设的情况：
1、假如试验组的药物疗效好，试验组受试者可能吃几天就不吃了，因为效果显著啊。这部分效果好的试验组受试者会被纳入FAS，FAS分析的结果是试验药物好；而同时这部分人由于没有完成要求的试验药物治疗量而不被纳入PPS，PPS的结果尽管也是试验药物好，但是它的样本量就小于FAS，差异的点估计和置信区间可能都不同。此时FAS较为真实反映了现实生活中的情况。
2、假如试验组药物疗效好，相对而言对照药物的疗效不好，对照组中部分受试者可能中途放弃了治疗。FAS中纳入了对照组疗效不好的受试者，而PPS中没有纳入这些对照组中效果不好的受试者，FAS的结果相对于PPS结果则更加凸显了试验药物的疗效。
3、假设试验组药物疗效好，研究对象也都完成了预定的治疗周期，但是由于效果好，试验组的研究对象结局指标末次测量的失访比较多。此时FAS中该部分失访的人的结局指标可能采用了末次观察结转，而PPS中压根就没有这些因为疗效好而失访的人，此时FAS的结果比PPS结果可能更能反映出组间差异来。
4、假设试验组药物疗效一般（与对照药物相同），且试验药物副作用大，此时试验组中疗效不好的人会有更大的倾向没有坚持到最后，这部分受试者可能会出现在FAS中，而不会在PPS中。此时PPS的结果则更加凸显了试验药物的疗效。
5、假设试验药物疗效差，此时对照药物疗效好，那么试验药物组中丢掉的受试者更可能是疗效不好的，坚持到最后的是疗效好的，此时FAS中包含了试验组疗效不好的，而PPS中没有这部分人，这样的话FAS结果更容易出试验药物差于对照药物的结果。
前述的假设还没有提及优效、非劣效等情况，另外在探索性研究和验证性研究中我们的侧重也应该有所不同。 “假设”可能会是有多种多样的，不同的假设情况下结果也就会有所不同。所以我不建议一概而论说“PPS夸大了疗效”，或者“FAS的结果更为保守”这样的话，反倒是建议详细比较FAS和PPS数据集的不同之处，再分析两个数据集结论不同的原因，尽量给出符合实际的合理的解释。任何的数据分析都有它的意义存在，我们应该宏观、对比的看待、分析问题。
