全国高血压日 | 让我们聊一聊高血压药物的研发现状
今天是全国高血压日。
我国高血压患者群庞大，目前超过2.7亿人，2013年由高血压带来的直接经济负担达2103亿元，占中国卫生总费用的6.61%。造成了巨大的国民医疗负担。
根据《中国高血压防治指南 2018 年修订版》，我国人群高血压发病重要危险因素主要包括：高钠、低钾膳食、超重和肥胖、过量饮酒、长期精神紧张及年龄、高血压家族史、缺乏体力活动，以及糖尿病、血脂异常等原因造成的。
作为制药工业的一份子，今天我们一同简单的重温下高血压药物的分类及研究现状。
目前， 已经在全球上市的抗高血压药物数量众多， 以传统抗高血压作用机制为主。FDA代表了新药研发的国际标准与水平， 通过梳理FDA 历年批准的抗高血压药物可以看出， 常规抗高血压药物的研发高峰期处于20 世纪80~90 年代， 在20 年间共批准了40 个抗高血压药物， 而在80 年代以前， 由于基础医学研究对高血压尚处于积累阶段， 是抗高血压药物研发的蓄力期；但在90 年代后， 21 世纪常规抗高血压药物逐渐淡出新药研究热点领域。
抗高血压药物研究的放缓原因，可能主要与高血压基础医学研究进展缓慢、新药开发成本增加、临床获益与市场比例降低等相关。
表1 高血压药物发展历程
经过几十年的发展，抗高血压药物已从早期的噻嗪类利尿剂、β-受体阻滞剂、钙拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂（普利类），发展到了血管紧张素受体阻滞剂（沙坦类）。沙坦类药物由于降压效果更彻底、副作用少、药效长以及可与其他沙坦类药物联用等优点，成为目前使用最广泛的降压药。
表2 抗高血压类药物的分类、机理及不足
由于高血压往往合并其他心血管疾病，病情十分复杂，患者需长期服药，同时多种抗高血压药物同时服用，加剧了患者用药的依从性问题。基于抗高血压治疗的现状和临床需求，当前抗高血压药物研发主要向新药、缓控释技术、固定复方制剂三大方向发展。
3、新药
由于I期临床试验信息公布较少，本部分只列举处于2，3期临床试验的药品。
1.Ⅲ期临床试验药物
目前在研的直接用于降低血压的药物数量较少， 处于Ⅲ期临床试验的药物较少；其中sparsentan 是口服的双向ACEI 并具有高选择性的Eta 受体阻滞作用， 与厄贝沙坦相比， 本品能显著降低蛋白尿程度。TRC-150094 是沉默信息调节因子2 同源体1(SIRT1) 激动剂，主要与代谢性疾病相关， 不是主要用于高血压但有可能用于高血压的综合治疗。
2.Ⅱ期临床试验药物
处于Ⅱ期临床研究的药物数量较多：Firibastat是一种(first-in-class) 的高血压药， 减缓血管紧张素Ⅲ的产生， 是由Quantum Genomics 公司选择的首个BAPAI 候选药物， 该药是一种前体药物， 在大脑中递送EC33 产物， 后者是一种选择性和特异性的氨肽酶A 抑制剂， 从而防止脑内血管紧张素Ⅲ的产生， 通过抑制Aminopeptidase 发挥中枢降压作用， 且不会影响外周血管紧张素系统(RAS) 活性。PL-3994 是一种心钠素激动剂， 能与ACEI 产生协同作用发挥降血压效果， 有望临床中与降压标准疗法联合使用Praliciguat(IW-1973) 是一种口服、可溶性鸟苷酸环化酶(sGC) 刺激剂， 用于糖尿病肾病和左室收缩功能尚存的心力衰竭(HFpEF) 的潜在治疗， 可改善血管和代谢功能， 并减少与这些疾病相关的炎症和纤维化， 虽有降血压作用， 但主要用于其他心血管疾病的治疗。LHW-090是膜金属内肽酶抑制剂， 临床试验表现出明显的降压作用， 并且与安慰剂组比较没有明显的不良反应。Rostafuroxin 是一种钠钾离子通道转换酶抑制剂， 同时能影响Src 信号通路，在降低血压的同时兼具对心脑肾的保护作用。Vasomera研究代号PB-1046 具有较好的生物活性， 临床试验中仅需皮下注射1 次/ 周即可发挥较好的临床效果。
缓控释技术
为了克服一些降压药物半衰期短、需多次服用的缺点，许多公司开发了缓控释抗高血压药物，如非洛地平被制成缓释制剂后，患者每天服药次数减少。
固定复方制剂
固定复方制剂具有多个优点：几种药物协同作用可提高降压疗效；减少每种药物的单剂量，降低其副作用，或使一些副作用互相抵消，患者血压下降较为平稳。同时，与多种单一药物一起使用相比，固定复方制剂有助于增加患者的依从性。过去15年间，全球已经有很多由两种或多种药物组成的固定剂量复方药物获批上市。在所有两药或三药复方产品中，氨氯地平是优先考虑的药物之一。
但由于心血管药物对安全性要求极高，临床试验要求开展的项目较多，因此，开发新的抗高血压药物，研发周期相对较长，且费用高、风险获益比大，欲进入此领域药企要非常谨慎，仔细做好前期调研和立项工作。
参考文献
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