世界慢性阻塞性肺疾病日 | 疫情之下，我们更应该关爱生命，呵护健康

经多国呼吸病专家的积极倡议，自2002年以来，将每年的11月第三个周三设立为“世界慢性阻塞性肺疾病日”。每年全球慢性阻塞性肺疾病倡议(global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD)都会选择一个主题，协调全球资源准备各种活动，以提高人们对慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的认识。

世界慢性阻塞性肺疾病日

慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺）是一种常见的、可以预防和治疗的疾病，以持续呼吸症状和气流受限为特征，通常是由于明显暴露于有毒颗粒或气体引起的气道和/或肺泡异常所导致。慢阻肺的特征性病理改变表现在气道、肺实质及肺血管，肺组织不同部位出现特异性炎症细胞增多的慢性炎症，以及反复损伤与修复后出现的结构改变。

慢阻肺的发病率、致残率和死亡率在不同的国家之间、乃至同一国家内不同人群间均存在差异。慢阻肺是长期累积的有毒气体和颗粒暴露，以及包括基因、气道高反应以及幼年时肺发育不良等多种患者宿主因素之间复杂的相互作用的结果。

诊断

对任何有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰，和/或有危险因素接触史的患者都应该考虑到慢阻肺的临床诊断。肺功能检查是诊断慢阻肺的必备条件，肺功能应该测定用力肺活量（FVC）和第一秒用力呼气容积（FEV1），并且计算二者比值（FEV1/FVC）。如支气管扩张剂后FEV1/FVC<70%，可确定存在持续气流受限。如果有相应的症状和明显的危险因素接触，则可诊断慢阻肺。

表：慢阻肺的诊断路径

表：考虑诊断慢阻肺的关键点

评估

慢阻肺评估的目的在于决定患者气流受限的水平及其对患者健康状况的影响，以及未来发生不良事件的风险（如急性加重、住院或者死亡），以最终指导治疗。慢阻肺患者常合并心血管疾病、骨骼肌功能障碍、代谢综合征、骨质疏松、抑郁、肺癌等慢性病。鉴于这些共患疾病是影响患者住院和死亡的独立危险因素。因此，对慢阻肺患者均应积极寻找评估共患疾病，并给予正确治疗。

为了达到这些目标，慢阻肺的评估需分别考虑以下几个方面：

· 肺功能异常及其严重程度

· 患者当前症状的性质和程度

· 急性加重史和未来风险

· 存在的共患疾病

药物治疗

药物治疗可以缓解慢阻肺症状，减少急性加重的频率和严重程度，改善健康状况和运动耐力。至今为止，在临床研究中，没有一种治疗慢阻肺的药物可以延缓肺功能的长期下降。每一种药物的选择取决于可及性、医疗花费，以及临床有效性和副作用的权衡。每一种治疗方法都需要个体化，因为不同患者之间症状严重程度、气流受限的情况以及急性加重的程度各不相同。

治疗慢阻肺的药物有多种，如支气管扩张剂、祛痰药和糖皮质激素等。支气管扩张剂是慢阻肺患者使用最广泛的药物，下面将重点介绍它的治疗作用。
 

4.1支气管扩张剂

支气管扩张剂可以使FEV1 升高或者改善其它肺功能参数，其改善呼气相气流的原理是通过改变气道平滑肌的张力引起气道扩张，而非改变肺的弹性阻力。因此，此类药物不论是在静息还是活动状态下都能减少动态过度充气，提高运动耐力。

4.1.1β2受体激动剂

β2受体激动剂的作用在于通过激活β2肾上腺素受体，进而增加cAMP 并功能性拮抗支气管收缩，使气道平滑肌舒张。β2受体激动剂分为短效（SABA）和长效（LABA）。短效β2受体激动剂的支气管扩张效果一般维持4-6 个小时。规律和按需使用短效β受体激动剂可以提高FEV1并改善症状。对于慢阻肺患者，左旋沙丁胺醇单剂量、按需使用相对于常规使用的支气管扩张剂并没有优势。LABAs 显示持续作用12 小时或者更长的时间，不妨碍按需使用SABA 治疗带来的额外收益。

在LABA 中，福莫特罗和沙美特罗每天使用2 次，可以显著的改善FEV1、肺容量、呼吸困难症状和健康状况，降低急性加重的频率和住院率，但对死亡率和肺功能下降速率无影响。茚达特罗每天使用1 次，可以改善呼吸困难、健康状况和急性加重的频率。部分患者在吸入茚达特罗后出现咳嗽。另外，奥达特罗和维兰特罗也是每日1 次的LABAs，可以提高肺功能和改善症状。

4.1.2抗胆碱能药物

抗胆碱能药物阻断了在气道平滑肌上表达的乙酰胆碱毒蕈碱样受体M3 的支气管收缩作用。短效抗胆碱能药物（SAMAs）如异丙托溴铵和氧托溴铵也可以阻断抑制性神经元受体M2，它可以潜在地引起迷走神经诱导的支气管收缩。长效抗胆碱能药物（LAMAs）如噻托溴胺、阿地溴铵、格隆溴铵和芜地溴胺能够持久地结合到M3毒蕈碱样受体，快速与M2毒蕈碱样受体分离，从而延长了支气管扩张作用。

4.1.3甲基黄嘌呤类

黄嘌呤衍生物的确切疗效仍然存在争议。它们是非选择性的磷酸二酯酶抑制剂，研究发现它还具有很多的非支气管扩张效果。茶碱是应用最广的甲基黄嘌呤，通过细胞色素P450 混合功能氧化酶代谢。证据表明对于稳定期慢阻肺，与安慰剂比较，茶碱具有中度支气管扩张作用。沙美特罗联合茶碱对改善FEV1和呼吸困难症状比单用沙美特罗效果更明显。低剂量茶碱可以减少急性加重的发作的证据仍有限且存在矛盾。

黄嘌呤衍生物的一个主要问题在于其治疗窗很窄，作用剂量接近中毒剂量，极易存在过量风险。副作用包括房性和室性心律失常（可致命）以及惊厥（不管是否有癫痫病史）。其他的副作用包括头痛、失眠、恶心和烧心，这些症状在血清茶碱浓度仍在治疗剂量范围内时就可以出现。

4.2、联合支气管扩张剂治疗

联合使用不同作用机制和作用时间的支气管扩张剂，与增加单一支气管扩张剂药量相比，可以增加支气管扩张的程度并降低副作用的风险。例如，SABAs 和SAMAs 联用，比单用任何一种药物能更好的改善FEV1 和症状。福莫特罗和噻托溴铵在不同的吸入器中比单独用药对FEV1有更大的影响。已有许多LABA 和LAMA 联合使用一个单独的吸入器，与安慰剂比，联合使用可以改善肺功能，这种改善作用大于单独使用长效支气管扩张剂。

表：慢阻肺常用的维持药物

吸入装置的使用

由于大多数慢阻肺患者所使用的药物是吸入型的，因此正确的操作方法对于发挥药效至关重要。吸入装置包括雾化器、无储物罐的定量吸入装置（metered-dose inhalers，MDIs）、软雾吸入装置、呼吸驱动装置如呼吸驱动的MDIs（BAIs）、单剂量和多剂量干粉吸入装置（dry powder inhaler，DPIs）。观察性研究发现吸入装置使用不当与慢阻肺症状控制之间存在明显的关系。哮喘和慢阻肺患者吸入方法使用不当的决定因素包括：老龄、使用多种装置、既往缺乏吸入方法的教育，所以当给予吸入治疗时，要非常强调吸入装置使用方法的教育和训练。
 

关于吸入药物的关键点如下：

吸入装置的选择需个体化， 且取决于可及性、 价格、 处方医生， 更重要的是病人的能力和偏好。

给病人开吸入装置的处方时， 应向其提供指导并示范恰当的吸入技巧， 以确保患者使用吸入装置正确， 并在每一次来访时， 重新检查患者是否正确使用吸入装置， 以上很重要。

在确定当前治疗方案需要调整前应评估吸入技巧及治疗依从性。

支气管扩张剂使用的关键点如下：

长效 β2 受体激动剂和长效抗胆碱能药物优于短效剂型， 除非患者仅有偶发呼吸困难（A 类证据）。

患者可以一种或两种支气管扩张剂起始治疗。在一种支气管扩张剂治疗的情况下仍有持续呼吸困难的患者应升级为两种（A 类证据）。

相比口服支气管扩张剂， 推荐吸入型支气管扩张剂（A 类证据）。

除非其他长期治疗的支气管扩张剂不可获得或负担不起， 否则不推荐茶碱（B 类证据）

世界卫生组织设定世界慢阻肺日，旨在帮助人们提高对慢阻肺的认识，改善慢阻肺诊断不足和治疗不力的现状。作为制药工业的一份子，我们更应该承担起这份责任，亦度正康作为一家兼具深度与温度的CRO服务商，助力多家医药企业开展慢阻肺等呼吸系统药物临床研究及注册服务等，并于2020年成功助力中国首个原创（First-in-class）干细胞新药IND获批，该品为仙荷医学旗下的REGEND001细胞自体回输制剂，于2020年7月15日获得药监局颁发的《药物临床试验批准通知书》（批件号：CXSL1900019），用于治疗早、中期特发性肺纤维化。我们也希望更多的医药企业能关注慢性阻塞性肺疾病这一疾病领域，共同合作，给患者提供更好的用药选择。

参考文献：

2017 GOLD慢性阻塞性肺疾病全球倡议：COPD诊断、治疗与预防全球策略（中文版）