联合国糖尿病日-亦度正康带您全面了解降糖药应用现状和研发趋势

1、胰岛素分泌促进剂

（1）磺酰脲类降糖药：刺激胰岛β细胞分泌胰岛素。第一代药物有甲磺丁脲及氯磺丙脲，第二代药物有格列苯脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮，第三代药物有格列美脲。

（2）格列奈类降糖药：刺激胰岛素早期分泌，吸收快，起效快，作用时间短。代表药有瑞格列奈、那格列奈。

2、胰岛素增敏剂

（1）双胍类降糖药：减少肝脏产生葡萄糖，抑制糖异生；促进肌肉摄取葡萄糖，增加胰岛敏感性。代表药二甲双胍。

（2）噻唑烷二酮类降糖药：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。代表药有曲格列酮、吡格列酮、罗格列酮。

3、α-葡糖糖苷酶抑制剂：竞争性抑制位于小肠的各种α-葡萄糖甘酶，使淀粉类分解为葡萄糖的速度减慢，从而减缓肠道内葡萄糖的吸收，降低餐后高血糖。代表药有阿卡波糖、伏格波糖、米格列醇。

4、新型降糖药

（1）胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂：GLP-1 受体分布于胰岛细胞、胃肠、肺、脑、肾脏、下丘脑、心血管系统、肝脏、脂肪细胞、骨骼肌等，GLP-1 受体激动剂通过激动 GLP-1 受体而发挥降血糖作用。Amylin制药公司及礼来公司的Byetta百泌达（艾塞那肽）是2005年在美国上市，也是被批准上市的第一个GLP-1受体激动剂。

（2）二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂：通过增加内源性活性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）及葡萄糖依赖性促胰岛素肽水平，改善α及β细胞功能障碍。默克公司生产的磷酸西他列汀于2006年于美国批准上市，也是全球第一个DPP-4抑制剂类药物，并于2010年在我国上市。除此之外代表药有诺华公司的维格列汀、百时美施贵宝公司的沙格列汀、日本武田公司的阿格列汀等。

（3）钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂：SGLT-2的作用机制是特异性地抑制肾脏对葡萄糖的再吸收，且不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度。代表药为百时美施贵宝公司和阿斯利康公司开发的达格列净。

除口服降糖药外，胰岛素制剂有动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。胰岛素是由胰脏内的胰岛β细胞受内源性或外源性物质如葡萄糖、乳糖、核糖、精氨酸、胰高血糖素等的刺激而分泌的一种蛋白质激素。根据作用时间分为短效、中效和长效胰岛素。目前市场上有一代、二代、三代胰岛素，四代还在研发中。

糖尿病用药中胰岛素产品占比56%、GLP-1受体激动剂类药物约占10%，DPP-4抑制剂类药物占24%，SGLT-2抑制剂药物占5%，其他传统小分子降糖药占4%（阿卡波糖1%、二甲双胍1%、格列美脲1%，其他1%）。而我国的胰岛素用药占比42.6%，用药升级空间较大，其中国内胰岛素制剂占比42.6%、阿卡波糖20%、二甲双胍8.8%、瑞格列奈7%、格列美脲6.3%。

二、龙头企业分析

国内的欧美企业占据主导地位，诺和诺德、赛诺菲、礼来、默沙东、阿斯利康、强生、诺华、拜耳等巨头占据80%以上市场份额。以大家熟知的诺和诺德为例，诺和诺德在用于糖尿病治疗的胰岛素开发和生产方面居世界领先地位，糖尿病药物有长效胰岛素、预混胰岛素、速效胰岛素、GLP-1四大类，明星产品有人胰岛素系列-诺和灵、诺和针、诺和英，以及注射胰岛素产品诺和笔三和诺和笔四（可回调注射量）、儿童专用胰岛素注射笔（可注射0.5个单位）、还有最新的诺和笔5（带液晶屏数字显示）等；新一代速效胰岛素注射液-诺和锐；促胰岛素分泌剂-诺和龙；人胰高血糖素-诺和生。2019年诺和诺德整体收入约145.67亿美元，占全球总体糖尿病药物市场28.6%的份额；中国区收入约128.97亿元，占中国糖尿病市场的27.4%。如果将糖尿病业务拆分成胰岛素和GLP-1两大块，诺和诺德2019年在中国的胰岛素业务收入约102.73亿元，占中国胰岛素市场的49.8%；GLP-1业务收入约9.26亿元，占中国GLP-1市场的92.8%。

三、研发趋势分析

目前全球糖尿病研发趋势有联合用药、剂型创新、提高SGLT2药物耐受性及胰岛素开发的特点，其中新型降糖药的研发趋势可谓来势汹汹。GLP-1受体激动剂的优点在于其降血糖的同时还具有额外的心血管收益，可以减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重，低血糖事件的发生率也明显低于胰岛素。而SGLT-2是新发现的糖尿病治疗新靶点，除上述所介绍的作用外，其不依赖于β细胞的功能异常或胰岛素抵抗的程度，效果也不会随着β细胞功能的衰竭或严重胰岛素抵抗而下降，不会产生传统药物带来的不良反应，是糖尿病治疗的新途径。除此之外作为新型降糖药的DDP-4抑制剂可以提高胰岛素水平，降低血糖，且不易诱发低血糖和增加体重。

四、研发数据分析

根据IDF（国际糖尿病联盟）数据来看，中国是全球糖尿病患者第一大国，但中国糖尿病患者知晓率只有30%，其中25%左右的患者得到治疗，所以中国的糖尿病市场依然需求巨大，根据CDE数据显示，截止到2020年11月12日平台登记有关糖尿病的试验总数已有11845项，其中中药/天然药物占比7.06%，化学药物占比74.22%，生物制品占比18.72%；国内试验占比91.91%，国际多中心试验占比8.05%，其他试验占比0.04%。

CDE登记的正在进行中的新型降糖药研究项目：

小结：亦度正康致力于助力糖尿病领域药物的发展

目前我国依然以本土企业仿制药为主，外企主导创新药。亦度正康作为专业CRO公司在糖尿病领域与国内外药企均有深度合作，研究药物涉及口服（α-葡糖糖苷酶抑制剂、双胍类）及胰岛素类。2020年4月亦度正康成功助力深圳中联制药的“盐酸二甲双胍片0.5g”通过一致性评价。亦度正康相信随着我国政府不断加强病患教育措施，以及诸多媒体关注中国糖尿病现状，知识普及和新闻报道越来越多，公众的诊疗意识将逐步提高，同时本土企业研发技术的不断进步，都将有利于我国糖尿病市场的发展。

参考文献：

【1】医世无双.《糖尿病品类深度分析》.雪球网，2017-03-12

【2】桑葛石.《中国口服降糖药现状分析》.健康界，2020-05-16

【3】范伟.《糖尿病药物研发的新进展终版》.百度文库，2019-07-12

【4】今日美股.《诺和诺德(NVO.US)2019财报：中国收入132亿元！索马鲁肽大卖16.85亿美元》.2020-02-06

【5】杨历军.《国际抗糖尿病药物畅销排行和发展趋势》.健康界.2014-07-31