关于《新版药品注册管理办法》的思考

【药品注册定义】 在第3条中给予药品注册明确的定义。相比2007版药品注册只包含上市申请的定义，此次范围涵盖了从临床试验申请开始直至上市后的补充申请，体现了药品全生命周期管理的理念。

【药品注册申请类别】 第4条中规定了药品注册分类，其中化学药品在分类总体上分为创新药，改良型新药及仿制药。分类方式和美国FDA基本一致，细化分类及相应的申报资料要求还有待出台，希望对一些颇有争议的问题能够基于科学和风险原则加以妥善解决，例如现在的注册分类3的管理属性界定及技术要求，MAH制度下进口和国产的概念等。

【试验机构的要求】 第10条要求申请人在申请药品上市注册前，应当完成药学、药理毒理学和药物临床试验等相关研究工作。药物非临床安全性评价研究应当在经过药物非临床研究质量管理规范认证的机构开展，并遵守药物非临床研究质量管理规范。药物临床试验应当经批准，其中生物等效性试验应当备案；药物临床试验应当在符合相关规定的药物临床试验机构开展，并遵守药物临床试验质量管理规范。需要注意的是非临床机构仍然有GLP认证，GMP和GCP认证已经取消。

【分期临床试验方案的提交】 第26条明确了分期临床试验方案的提交途径，分期药物临床试验方案需要在临床试验开展前在CDE网站提交。此前只能通过和CDE的沟通会或补充申请形式提交，目前有了明确的途径。办法中也明确了分期临床试验方案“经伦理委员会审查同意后开展”，没有明确CDE在其中发挥的作用。这是属于什么性质的提交？方案提交后CDE又该如何处理等等？且行且观察吧。

【临床期间增加适应症】 第27条规定获准开展药物临床试验的药物拟增加适应症（或者功能主治）以及增加与其他药物联合用药的，申请人应当提出新的药物临床试验申请，经批准后方可开展新的药物临床试验。增加适应症实际早已要求按照新IND申请，但联用药物之前并未在法规中明确，此次进行了明确。

【临床试验期间的变更】 第29条药物临床试验期间的变更进行规定，低风险的可以直接实施并在研发期间安全性更新报告中报告提出。可能增加受试者安全性风险的，应当提出补充申请。补充申请的时限和IND申请时间一致均为60天。临床试验期间的变更终于有法可依，且管理思路和国际接轨，对于创新药的研发是一个利好。

【临床试验恢复】 第31条规定药物临床试验被责令暂停后，申办者拟继续开展药物临床试验的，应当在完成整改后提出恢复药物临床试验的补充申请，经审查同意后方可继续开展药物临床试验。需要注意的是临床试验一旦责令暂停，需要提交的是补充申请。

【工艺验证的要求】第34条，申请人在完成支持药品上市注册的药学、药理毒理学和药物临床试验等研究，确定质量标准，完成商业规模生产工艺验证，并做好接受药品注册核查检验的准备后，提出药品上市许可申请，按照申报资料要求提交相关研究资料。对于工艺验证开展的时间从法规层面有了明确要求，相较于2016年80号文仅要求无菌产品需要在上市申请前完成更加严格。上市许可申请前完成工艺验证的要求与国际主流监管机构的要求并不一致，也许这是基于中国现实的考虑和选择吧。

【生产许可证的要求】 第50条规定申请药品上市许可时，申请人和生产企业应当已取得相应的药品生产许可证。在此次同时公布的药品生产监督管理办法里也明确了针对药品生产企业，境内持有人和受托生产的企业纳入生产许可管理范围，均需要到所在地省级药监部门办理生产许可证，施行分类管理。MAH制度的实施带来了很多新的变化，这也是其中之一，由于缺乏经验，其意义和效果有待后续实践检验。

【药品注册核查】第38条规定现场核查不再是必要项，CDE审评过程中会基于风险启动是否开展注册核查、检验，是理念上的一大进步。第45-50条对药品现场核查进行了规定，需要在审评前40个工作日完成。对于开展核查的时间，规定药品注册申请受理后，药品审评中心应当在受理后四十日内进行初步审查。需要药品注册生产现场核查的，通知药品核查中心组织核查。研制和生产现场核查与审评的关系由“串联”变“并联”，理论上会缩短注册审评审批时间，特别是对国内企业是一个利好。如果在审评审批环节中出了问题，最终不予批准，那么“并联”环节中付出的成本和审评资源也会导致浪费，需要企业做好自身准备和风险评估，也希望后续能够出台更为细化、可操作的指导性文件，把好事做好。

【药品注册检验】 第38条规定注册检验不再是必要项，CDE审评过程中会基于风险启动是否开展注册检验。第51-58条对药品注册检验进行了规定，需要在审评完成前40个工作日完成。对于大家较为关注的注册检验开展时间，也规定了申请前和申请后的两种途径。对于前置的注册检验，办法规定申请人完成支持药品上市的药学相关研究，确定质量标准，并完成商业规模生产工艺验证后，可以在药品注册申请受理前向中检院或者省、自治区、直辖市药品监督管理部门提出药品注册检验。此举使产品有更多的时间完成注册检验确保项目按时完成审评。和现场核查一样，注册检验的变化对企业也是一个利好。但需要注意的是目前注册检验是不收费的，提前注册检验因为存在一些变数，企业可能最终会撤销申请，这样对检验机构是资源的浪费，同时前置注册检验实施细节还需要进一步明确。

【上市审评期间变更】第40条规定药品上市许可申请审评期间，发生可能影响药品安全性、有效性和质量可控性的重大变更的，申请人应当撤回原注册申请，补充研究后重新申报。今后提交NDA前要十分谨慎，避免审评期间出现重大变更。

【原辅包关联】第42条中明确药品制剂申请人提出药品注册申请，可以直接选用已登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器；选用未登记的化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器的，相关研究资料应当随药品制剂注册申请一并申报。仿制境内已上市药品所用的化学原料药的，可以申请单独审评审批。第44条化学原料药同时发给化学原料药批准通知书及核准后的生产工艺、质量标准和标签，化学原料药批准通知书中载明登记号；不予批准的，发给化学原料药不予批准通知书。此规定明确了原辅包资料提交的两条路径，在制剂申请提交时不强制要求原辅包必须登记备案。但无论是否登记备案，对原辅料资料要求和技术要求是一致的,也明确了原料药的管理。

【注册受理】 相比征求意见稿，在第23条IND申请、第31条临床试验恢复和第36条上市申请这些条款中负责受理的药审中心删除，但在第82条境外再注册的负责接受申请的仍然是药审中心。因此第23、31和36条删除药审中心应是有意为之，后续是药审中心还是受理中心受理资料，仍需观望。

【与CDE的沟通交流】在突破性疗法、优先审评和附条件批准等快速通道中均提及需要与药审中心提交会议申请。此类会议的申请是单独申请一类会议还是随着转期会一并召开尚未明确，沟通管理办法后续可能需要进一步修订。

【优先审评范围】第68条对优先审评审批程序范围进行了重新规定。此次注册管理办法明确了加速审评程序的 “临床价值”内涵，提高了优先审评的门槛，优先审评时限130工作日，较一般审评程序缩短了70日，与美国FDA NDA的优先审评6个月审评时限基本一致，并且需要核查、检验和核准药品通用名称的均予以优先安排，经沟通交流确认后，可以补充提交技术资料，优先审评通道含金量很高。

【批准文号管理】第123条对境内生产药品批准文号格式进行了规定，分为国产，港澳台及境外生产药品，相比之前新增港澳台的批准文号分类。此次对境内外文号的管理要求进行统一，文号不因上市后再注册等事项而改变。

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