从2020JPM大会看生物医药研发趋势

在过去的5年中，生物技术领域取得了重大创新，尤其是在肿瘤和罕见病等“热门”领域，我们认为新的创新产品/技术将继续成为2020年该领域关注的关键驱动力。从疾病领域需要关注的关键领域主要包括（但不限于）肿瘤、中枢神经系统疾病和罕见病等。从创新技术/疗法的角度需要关注的关键领域主要是基因与细胞疗法。

当前生物医药研发中肿瘤、罕见病领域的研究火爆依旧，在中枢神经系统疾病领域方面，特别是阿尔茨海默症领域，市场也抱有较高期待。具体来看，肿瘤领域随着“个性化”疗法的出现，百时美施贵宝（BMS）、默沙东（MSD）和罗氏（Roche）分别研制的Opdivo、Keytruda和Tecentriq三足鼎立的行业态势日趋火热，越来越多的生物医药公司正在涌入肿瘤靶向治疗和免疫肿瘤学（I/O）领域。人类基因组测序技术的发展也极大促进了癌症的治疗。罕见病方面，除了在已有的疾病领域(如法布里病、阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）)继续投入以外，相关生物技术公司仍在不断创新，尤其是在新的适应症(如软骨发育不全、杜氏肌营养不良症（DMD）、脊髓性肌萎缩症（SMA）、弗里德赖希共济失调等)领域。中枢神经系统疾病方面，目前有大量的研发资金投入到中枢神经系统疾病领域以应对尚未满足的巨大医疗需求。例如阿尔茨海默氏症，帕金森氏症，亨廷顿病（HD），肌萎缩性侧索硬化症（ALS）等。以下小编根据2020年JPM大会的情况，精选几家代表性的公司进行重点介绍：

在JPM大会前，GSK表示，将以51亿美元的价格收购肿瘤生物技术公司Tesaro，以重回肿瘤领域。

JPM会上，葛兰素史克（GSK）首席执行官Emma Walmsley在演讲开始时指出该公司在其2019年关键优先事项上的成功进展，包括在饱和的HIV市场上推动其两药疗法的逐步增长，并通过三个关键数据结果进一步推进其不断发展的肿瘤学业务并收购Tesaro，将四项新资产进行关键性试验，并增加其疫苗产品组合的销售（主要是由于Shingrix的使用量增加）。

会议的最后， Walmsley转向了该公司正在不断努力扩大其肿瘤学足迹。Walmsley指出，一线卵巢癌复发/难治性多发性骨髓瘤和Zejula中贝兰单抗药红蛋白两个项目预计有望在2020年获得批准，并且还提到了计划今年开展针对多发性骨髓瘤早期治疗研究的贝兰单抗药红蛋白的关键研究计划。此外，FDA批准dostarlimab是PD-1的药物，该药物是Tesaro收购的一部分，该药物有望在2020年第4季度用于子宫内膜癌的二线治疗。该公司将dostarlimab视为未来增长的关键驱动力，希望在子宫内膜癌以及其他类型的肿瘤中扩展到早期的治疗方法。

在问答环节中，该公司领导还指出了与PARP抑制剂Zejula协同增效的潜力，以及与默克（Merck KGaA）的合作研究，葛兰素史克（GlaxoSmithKline）与默克（Merck KGaA）于2019年2月成立了以肿瘤学为重点的战略联盟。

2019年10月22日，Biogen和日本卫材宣布，在与FDA协商后，Biogen计划将在2020年初向FDA提交阿尔茨海默病药物aducanumab的生物制品许可上市申请（BLA），引爆了市场的期待，其股价应声暴涨。

2020年JPM大会上，Biogen（BIIB）宣布以7500万美元的预付款和高达6.35亿美元的潜在里程碑付款以及分层的特许权使用费来收购辉瑞公司的PF-05251749，并对治疗阿尔茨海默病的业务风险充满信心。Biogen计划评估该药物在阿尔茨海默氏病以及与帕金森氏病有关的与睡眠有关的昼夜节律紊乱的晚期混乱中的治疗。一年前，辉瑞公司宣布决定退出他们的神经科学早期开发工作，其中包括这一第一阶段资产。 Biogen计划在2020年底之前开始一项Ib期研究。该公司将这种对症治疗视为对阿兹海默病治疗的补充，并由潜在的疾病缓解候选药物阿杜那单抗领衔。基于对两项关键性试验的汇总中期分析，Biogen于2019年初因徒劳无功而被暂停使用，随后Biogen在审视了来自III期研究的其他数据后复活了该药物，其中一项研究似乎显示出阳性结果。 Biogen首席执行官Michel Vounatsos表示，将阿尔茨海默病的全面发作推迟五年，到2050年可使患病率和成本降低40％。

在问答环节中，Biogen管理层不仅仅强调了他们与FDA自6月举行C型会议以来的高度互动。公司首席执行官米歇尔在发表JPM演讲时首先指出他们正处于公司拐点，并指出这也反映在了其他方面，例如中风，狼疮，ALS和眼科领域。在整个演讲中，高管都提到了神经科学的市场规模和未满足的需求。

Alexion（ALXN）首席执行官路德维希·汉斯顿（Ludwig Hanston）通过阐述Alexion成为治疗罕见病市场领导者的雄心壮志开始演讲。他详细介绍了公司的运营情况，并指出Alexion目前有19个计划于2020年进行的临床开发计划，并希望在2023年之前成功交付10个产品。在不到两年的时间里，从病人数量的维度，神经病学已经成为公司最大的特许经营业务。因此，到2025年，Alexion进一步希望治疗目前美国神经病学患者数量的四倍。CEO称赞Ultomiris是阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）的市场领导者，并描述了迄今为止从Soliris转移到Ultomiris的患者转换率分别为59％（美国），60％（德国）和44％（日本）。

随着Soliris的专利悬崖迫在眉睫，这些数据为公司的全生命周期战略提供了良好的动力。这超出了他们先前提到的到2020年底将Soliris患者转变为Ultomiris的目标，并且管理层随后预计该目标将在2020年第二季度之前实现。针对非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）也提出了类似的Soliris / Ultomiris转换目标。管理层认为他们可以在投放市场后的两年内实现70％的药物转化率，美国已经推出了Ultomiris，欧盟计划在2020年上半年推出该产品。此外，Alexion正在致力于优化Ultomiris管理通过高浓度制剂（100mg / ml）和皮下制剂。高浓度制剂有可能将输注时间减少50％，因此患者仅需每两个月接受一次45分钟的输注，而皮下制剂则提供每周一次的剂量选择。这些方法旨在将Ultomiris与预计在未来几年内即将到来的Soliris生物仿制药浪潮区分开。 Alexion计划分别于2020年和2021年推出高浓度和皮下配方产品。

此外，管理层还讨论了进一步的增长机会，将肌萎缩性侧索硬化症（ALS）称为此类尝试之一。一项有望在2020年第二季度开始的以安慰剂为对照的随机对照试验评估Ultomiris的III期ALS研究已经开始，Alexion声称这可以视作注册研究，具体取决于结果。 Soliris在补体介导的血栓性微血管病（CM-TMA）和与造血干细胞移植相关的血栓性微血管病（HSCT-TMA）中的潜力被提及，因此ALXN1810是一种利用Halozyme PH20技术的新型制剂，旨在用于肾脏病例提篮研究。该公司还相信ALXN1840在威尔逊氏病中具有巨大的发展潜力，并有望在2020年第一季度完成其III期FoCuS试验的注册。然后，该公司希望在2021年提供该试验的主要数据。

BioMarin（BMRN）的首席执行官Jean-Jacques Bienaime强调了该公司罕见的遗传疾病研发管线，特别强调了其主要候选药物valoctocogene roxaparvovec和vosoritide。该公司在2019年有17亿美元的收入，考虑到valoctocogene roxaparvovec预计在2020年第二季度在美国获得批准以及此后的商业启动，预计到2020年将增至20亿美元。该公司在全球超过75个国家/地区拥有多元化的业务，与典型的大药企截然不同的是，其大部分收入来自美国以外的地区（2018年其收入的45％包括美国销售）。据宣布，预计2020年GAAP净利润将达到收支平衡或更高，这对公司而言是空前的成就。

Vosoritide有望在2021年投放市场，以满足作为软骨发育不良的第一种药物（唯一可用的治疗方法是延长肢体手术）的需求，以满足未满足的关键需求。在使用vosoritide治疗一年后，III期数据已使安慰剂调整后的生长速度比基线增加1.6cm /年。首席执行官建议，通过这种疗法，患者的身高可能会显著增加1英尺。考虑到在vosoritide的临床计划中建立了良好的安全性和耐受性，BioMarin正在通过II期研究扩大目标患者人群，使其包括0-5岁的婴幼儿，以最大程度地提高临床获益和商业潜力。两个小儿队列已被完全纳入。计划在2020年上半年与卫生当局进行提交​​前会议，以讨论营销应用。

 

创新技术/疗法方面，不得不提近年火爆的基因与细胞治疗。基因疗法/编辑作为精准医疗的手段之一，赛道依旧火热。在JPM健康大会上一些领先的生物医药公司介绍了自己在该领域的战略发展方向，比如BMRN的血友病产品，BLUE的LentiGlobin，SRPT的微量肌营养不良蛋白计划以及其他公司对潜在的基因疗法持续期待。细胞疗法方面，尽管兴奋情绪可能在2017年和2018年达到顶峰，但2019年在这方面取得了很大进展，而2020年又是许多下一代细胞疗法的关键（异源CAR T，新型细胞类型等）。以下根据2020年JPM大会的情况，对代表性的公司进行重点介绍：

bluebird bio（BLUE）的首席执行官Nick Leschly介绍该公司2020年度重点是四个主要后期产品Zynteglo（LentiGlobin）用于依赖输血的β地中海贫血（TDT），LentiGlobin用于镰状细胞疾病（SCD），Lenti-D用于脑肾上腺白细胞营养不良（CALD），以及bb2121用于多发性骨髓瘤。2019年其针对TDT患者的领先基因治疗产品Zynteglo在欧洲获得认可，也是该公司的首个产品。2020年蓝鸟生物计划提交三项监管申请，其中包括今年上半年向美国提交针对TDT的Zynteglo以及针对多发性骨髓瘤的Ide-cel（bb2121）BLA申请,随后是下半年针对CALD的Lentil-D申请。

2020年度该公司重点是四个主要后期产品之一的bb2121用于多发性骨髓瘤。对于难治性多发性骨髓瘤，BB2121 (Ide-cel)在二期试验(KarMMA)中提供了令人印象深刻的数据结果。在难治性患者中（最后一次治疗后60天内），其中84％为三重难治性患者，BB2121的中位无进展生存期（mPFS）为11个月，与标准治疗预期的4个月相比有所增加。第二代CAR-T疗法分别达到了缓解率和完全缓解率的所有主要和次要终点。尽管对于最后一批难治性患者而言，治疗可能是非治愈性的，但该药物在潜在治愈早期多发性硬化症中具有相当大的价值。

BioMarin的首席执行官Bienaime介绍了针对苯丙酮尿症的BMN 307基因疗法，该疗法最早在2020年开始进行I / II期研究。值得注意的是，假设对valrox和bmn307的剂量为6e13 vg/kg ，BMRN的基因治疗设施有能力每年生产10000个基因治疗剂量。这使该公司能够在两年内治疗美国所有的血友病患者，Bienaime相信这一数字将超过竞争对手。

考虑到在出血控制方面已显示出优于标准治疗，Bienaime强调了valrox作为A型血友病基因疗法强大的临床地位。令人印象深刻的是，在三年中，年化出血率的中位数降低了100%。首席执行官进一步吹捧了AAV5的最佳载体选择，因为它基于血友病A人群的血清阳性率赋予了最大范围的患者适用资格。而且至关重要的是，据报道，美国有79%的A型血友病患者有资格接受这种治疗，Bienaime将此与Sangamo的潜在患者人数进行了对比，后者约为7.5%，前者是它的10倍。

BMN 307是BioMarin在美国和英国进行临床试验的下一个基因疗法。重要的是，该产品代表了该公司治疗苯丙酮尿症的潜在第三种疗法。在2020年第一季度，该公司将启动潜在注册用的I / II期PHEarless试验，这将是首次使用商业规模的产品进行的临床试验。

Sarepta (SRPT)的报告强调了其RNA和基因治疗平台的显著增长、2019年的主要成就以及2020年的未来里程碑。2019年，Sarepta开发了一个强大的项目管线，总共有42个项目，而2018年只有25个。Sarepta的首席执行官专注于他们的三个主要疾病项目:杜氏肌营养不良症(DMD)、肢带性肌营养不良症(LGMDs)和粘多糖病IIIA型(MPS IIIA)。

DMD在2019年取得了多项关键成就，其中最重要的可能是VYONDYS 53的批准和发布，该系统用于DMD患者的第53外显子跳过。这是在2019年第三季度意外收到完全回复信（CRL）后当年第四季度批准的，也是FDA历史上最快的CRL逆转。同时peptide 磷酰二胺吗啉寡聚体（PMO）也有进展， 2019年SRP-501项目已开始针对DMD患者进行研究。安全性和剂量的研究预计将在2020年中期进行。有趣的是，Sarepta的首席执行官宣布，在2020年1月，针对DMD的CASIMERSEN启动了NDA滚动提交。如果获得批准，Sarepta将在市场上拥有3个PMO产品。

对于早期的基因治疗管线，Sarepta报告的重点是针对DMD的SRP-9001，该报告显示了来自第一个4例患者队列的9个月的阳性功能数据。在2019年，Sarepta启动了102项目的研究，以安慰剂做对照，给41名患者服用，项目的具体数据将于2021年初公布。301研究将于2020年中期启动。该公司还提请注意其针对LGMD2E的SRP-9003项目。这一结果与之前的结果一致，所有患者在9个月时所有功能终点均有改善。2019年，又增加了3名患者的剂量。数据预计将于2020年第二季度初公布。报告中涉及的最后一种疾病是MPS IIIA，该病目前还没有获得批准的治疗方法。一项II/III期AAVance试验于2019年开始，纳入15名患者，另外5名患者预计在2020年上半年完成。

Alnylam (ALNY)宣布Onpattro第四季度和全年销售额为5600万美元和1.66亿美元，符合市场预期。Onpattro是首个获得FDA批准的RNAi治疗剂。除了介绍了Onpattro的相关研发及商业推广计划之外，Alnylam展示了其早期临床产品线：包含针对补体介导的疾病，乙型肝炎，α-1肝病和高血压的药物，此外，他们还计划每年提交2-4个IND申请，包括非酒精性脂肪性肝炎（NASH），白细胞趋化因子-2（ALECT2）淀粉样变性，遗传性脑淀粉样血管病和亨廷顿舞蹈病。两种早期临床药物和3种临床前药物是与Regeneron合作开发。ALNY的相关人员指出，与更广泛的行业而言，基于生物标志物研发项目成功的一般概率（POS）为5.5％或10％（实际上是基于Informa Pharma Intelligence的Trialtrove和Pharmaprojects数据库）相比，Alnylam自己的POS为58.4％，他们归因于其可复制的模块化平台以及经过基因验证的靶标。

Rubius Therapeutics（RUBY）首先概述了基于红细胞（RBC）的细胞治疗平台。该同种异体平台基于从O阴性供体中收获未成熟的RBC，用慢病毒载体改造细胞以表达目标基因，然后使这些细胞扩增和成熟，从而排出细胞核。预计这些RBC疗法的剂量应小于正常RBC量的1％，该公司认为，它可以从一个供体产生数百甚至数千剂。目前，这些工程细胞在4摄氏度下的保质期为40天，但该公司正在研究冷冻保存的方法。

Rubius的主要产品是RTX-134，用于治疗苯丙酮尿症，苯丙酮尿症是一种遗传性疾病，由分解膳食中的苯丙氨酸所需的酶不足（苯丙氨酸氨裂合酶或PAL）引起。 RTX-134由在红细胞细胞内表达的PAL酶组成。虽然苯丙氨酸可以进入RBC降解，但PAL酶仍然不受免疫系统的影响。虽然Rubius预计在2019年给首例患者用药，但合同制造商存在一些制造问题，现已解决，该材料的给药预计将于2020年开始。预计今年将获得初步临床结果，并将检查初步安全性，细胞在循环中的寿命和生产肉桂酸（TCA，苯丙氨酸的分解产物）作为活性的生物标记。

本次会议是吉利德（GILD）新任首席执行官丹尼尔·奥戴（Daniel O'Day）的首次演讲，在肿瘤学领域，Gilead强调了其最近对Kite Pharma的收购以及与各种较小生物技术公司的合作如何使其成为免疫肿瘤学领域的领导者，并且该公司打算主要专注于细胞疗法（例如Yescarta和KTE-X19） ），同时它还具有处在早期阶段的较小的非细胞治疗产品，为长期的潜在内部协同作用铺平了道路。

Allogene Therapeutics（ALLO）概述了其allo CART管线中的四种资产，即ALLO-501，ALLO-715，ALLO-316和TurboCART，以及其临床项目的进展。 ALLO-501是一种抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，目前正在开发中，用于治疗复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤。ALLO-501 ALPHA I期临床试验正在评估ALLO-501的安全性和耐受性，预计2020年第一季度完成初步数据统计。ALLO-715是针对BCMA的CAR-T细胞疗法，正在研发中复发/难治性多发性骨髓瘤。在2019年9月，Allogene启动了开放性剂量寻找UNIVERSAL I期研究，评估了ALLO-715在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中的安全性和有效性。目的是为II期临床试验的用药剂量提供信息，该研究预计将在2020年下半年公布。

Allogene强调了与SpringWorks Therapeutics的最新合作，该研究针对多发性骨髓瘤患者进行ALLO-715与γ分泌酶抑制剂尼古来司他的联合研究。该研究预计于2020年第二季度开始，并将通过nirogacestat对BCMA表达的预期增强来检测alloc -715的疗效。

此外，Allogene宣布了他们的近期计划，即提交抗CD70 AlloCAR-T治疗药物ALLO-316的试验性新药申请。 CD70在多种血液系统恶性肿瘤甚至实体瘤（如肾细胞癌）中表达，因此Allogene计划探索ALLO-316在肾细胞癌中的临床疗效。

最后，Allogene展示了他们在CAR-T治疗中的最新改进，即Turbo CAR。 Turbo CAR是CAR的增强版本，旨在通过选择性概括CAR-T细胞中的细胞因子信号传导来改善CAR-T细胞的抗肿瘤活性。 TurboCAR有望提供许多好处，包括增强CAR-T细胞的功效，减少剂量需求，从而降低毒性作用，并克服CAR-T细胞衰竭，从而在实体瘤中实现CAR-T治疗。

 

虽然疫情当前，但透过摩根大会，我们相信2020年仍将是生物医药领域精彩纷呈的一年。请大家多多关注“亦度正康”微信公众号，跟进医药领域最新进展。