医药硬通货丨MCE有望成为B细胞自免疾病治疗领域新突破

自身免疫性疾病是指人体免疫系统错误地对自身组织或器官发起攻击，导致器官和组织破坏或功能障碍的现象。在正常个体中，经过多重免疫耐受机制的筛选，大部分产生自身免疫反应的T细胞和表达抗自身表面抗原抗体的B细胞会被清除。然而，即便在如此严格的控制机制下，一些自身反应性T细胞和B细胞仍能逃逸至外周循环。通常情况下，这些细胞仅引起短暂的、无临床疾病证据的生理性自身免疫反应。但是，一旦免疫耐受机制被破坏，自身抗体（autoantibodies）和自身反应性淋巴细胞（self-reactive lymphocytes）参与的炎症反应将导致病理性自身免疫，最终引发炎症和组织损伤。

从免疫机制角度分析，自身免疫性疾病可分为两大类别：一类是由自身抗体通过与细胞表面抗原结合导致细胞破坏的疾病；另一类是由自身反应性细胞毒性T细胞（CTL）通过形成TCR-MHC-I复合物识别并攻击靶细胞引起的疾病。B细胞的主要功能之一是产生抗体，而自身反应性B细胞产生的抗体能够识别自身组织成分，进而攻击身体的组织和细胞。在大多数自身免疫性疾病患者中，B细胞免疫耐受性检查点存在缺陷，无法有效清除自身反应性B细胞，从而导致疾病的发生。此外，B细胞还通过局部产生炎症因子和作为抗原呈递细胞参与疾病的发生过程。因此，清除异常B细胞可能成为治疗自身免疫性疾病的一种新策略。

B细胞介导的自身免疫性疾病具有多样性，影响着广泛的人群。主要的B细胞介导的自身免疫性疾病包括类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）、系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）、多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）、重症肌无力（Myasthenia Gravis, MG）、系统性硬化症（Systemic Sclerosis, SS）等。在这些疾病中，系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus, SLE）是典型的累及多系统、多器官的自身免疫性疾病，患者的血清中存在多种自身抗体，并结合自身抗原形成抗原抗体免疫复合物，沉积在不同组织并引起相应的免疫反应，造成多系统损伤。SLE 病因至今尚未明确，普遍认为遗传、内分泌、感染和环境等因素均与发病有关。SLE 的临床表现多样，疾病发展方向难以预测，不同的患者间差别较大，有发热、乏力以及关节肿痛、肾病、狼疮性肺炎等症状，会导致严重的器官损伤、并发症甚至死亡。系统性红斑狼疮（SLE）主要影响20至40岁的育龄女性，其临床表现包括外貌改变及生育能力受损，这些症状对患者的生活质量造成了显著影响。更为重要的是，SLE的长期活动性对患者的生存率构成了威胁。尽管目前SLE患者的10年生存率已提升至97%，但25至30年后的生存率却急剧下降至30%。因此，SLE患者表现出强烈的治疗需求和对疾病治愈的迫切追求。

目前尚无疗法能够根治 SLE。SLE 治疗的短期目标为控制疾病活动、改善临床症状、达到临床缓解或可能达到的最低疾病活动度；长期目标主要为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损害，实现病情长期持续缓解，降低患者病死率，提高患者的生活质量。

目前SLE 的现有疗法多样，包括抗疟药、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等。然而，现有疗法仍然存在疗效不足、复发风险高等问题。根据《2020 中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，病程≤4 年的 SLE 患者中，约 25%的患者经过治疗可达临床缓解，45%的患者出现器官损害；患者 4 年内总复发风险为 60%，而复发是疾病活动度明显增加的标志，亦是导致器官损害和不良预后的主要原因。

我国 SLE 治疗和管理水平与国际上仍存在差异。CSTAR 的数据显示，我国仅 0.76%的SLE 患者能够达到无药物治疗疾病完全缓解，而国际水平已从 1982 年的 2.5%升至 2019年的 16%；此外，我国 SLE 患者队列中，仅 2.47%能够达到药物治疗临床缓解，而国际上已从 2014 年的 2.1%升至 2019 年的 22.9%。因此，通过创新疗法实现长期缓解乃至治愈仍是 SLE 治疗领域亟需解决的未满足需求。

针对一系列B细胞自体免疫疾病，CD19 CAR-T技术展现出深度清除致病性B细胞的潜力，能够引发免疫系统的“重置”，实现疾病的完全缓解。这使得患者能够摆脱长期药物治疗的束缚，恢复正常生活，具有显著的临床和社会效益。

随着CAR-T治疗自体免疫疾病的长期数据逐渐公布，2024年2月，《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了一篇题为《CD19 CAR T-Cell Therapy in Autoimmune Disease: A Case Series with Follow-up》的研究报告。该报告详细记录了15名自体免疫疾病患者（包括8名系统性红斑狼疮（SLE）、4名干燥综合征（SS）和3名特发性炎性肌病患者）接受CD19 CAR-T治疗后，均实现了长期缓解，症状消失或无需进一步治疗。特别是首批接受治疗的患者，已经维持了超过两年的无病状态。

然而，自体CAR-T细胞治疗需要“个性化定制”，其制备周期长、生产工艺复杂，导致治疗成本高昂。在美国，该治疗的费用介于30-50万美元/剂，而国内价格也高达百万元/剂，这限制了患者的可及性。异体CAR-T治疗采用健康供体的T细胞来源，可以实现批量生产，从而显著降低治疗成本；但异体CAR-T治疗尚未完全解决免疫排斥问题，因此其疗效的持久性和稳定性仍需进一步研究和验证。

CAR-T输注后的副作用周期以及真实世界副反应比例（资料来源：CARTHOPE）

根据医药魔方的数据，目前针对系统性红斑狼疮（SLE）治疗的CAR-T产品较多，共有59款产品进入临床试验或已申报新药临床试验申请（IND）。其中，进度最快的产品包括诺华公司的CD19 CAR-T产品rapcabtagene autoleucel以及Cartsian公司的BCMA CAR-T产品Descartes-08。

用于SLE治疗的临床及IND申报阶段CAR-T（资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理）

靶向嵌合抗原受体 T 细胞（TCE）的一端与靶抗原结合，定位至致病细胞，另一端则与 T 细胞的 CD3 表位相连，以激活 T 细胞，进而发挥其细胞毒性作用。因此，靶向 B 细胞的 TCE 在作用机制上与嵌合抗原受体 T 细胞（CRA-T）相似，能够通过深度清除 B 细胞，为自体免疫疾病患者带来显著疗效。

TCE 在多个领域相较于嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）具备显著优势。在生产方面，TCE 作为蛋白药物，采用标准化的抗体制造方法，是“现货型”药物，成本更低，可及性更高；在应用方面，TCE 相比需要在体内进行扩增的 CAR-T 药物，具有更加明确的药代动力学/药效学（PK/PD）特征，更便于医生进行后续管理。 

然而，TCE 对 B 细胞的清除效果不如 CAR-T 疗法。TCE 作为抗体药物，难以渗透进组织驻留以及次级淋巴组织，无法彻底清除这些组织里的 B 细胞，导致致病细胞残留，耗竭深度无法与 CAR-T 相比。

国产自免治疗TCE BD（资料来源：医药魔方数据库，华创证券整理）

髓系细胞构成了人体先天免疫系统的主要细胞成分，包括巨噬细胞、肥大细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜碱性粒细胞以及嗜酸性粒细胞等。迄今为止，研究者已成功表征并鉴定了多达25种不同的髓系细胞，每种细胞在促进免疫应答方面均扮演着不可替代的角色。

巨噬细胞作为固有免疫系统中的关键吞噬细胞，能够识别并吞噬外来病原体，同时清除人体内的死亡细胞和细胞残片，对于发育、体内平衡以及维持组织稳态具有至关重要的作用。除了其吞噬功能，巨噬细胞还能够通过抗原呈递、分泌趋化因子和细胞因子等途径参与免疫反应，激活并增强其他免疫细胞的浸润能力。与CAR-T和TCE疗法类似，巨噬细胞疗法在治疗B细胞自免疾病时，亦可通过靶向B细胞并实现其深度耗竭来达成治疗效果。

髓系细胞作用机制

目前，宜明昂科自主研发的一款CD47/CD20双抗-IMM0306作为全球首个自免巨噬细胞疗法数据读出在即，在临床研究中观察到，IMM0306 清除自身反应性 B 细胞强势。在 B 细胞淋巴瘤患者中观察到，IMM0306 一次给药后即可观察到 B 细胞清零，且在治疗结束 3 个月后仍然维持。IMM0306 治疗 SLE 已于 2024 年 10 月完成 Ib 期试验完成首例给药，预计将于 2025 年中读出全球首个巨噬细胞疗法治疗 SLE 的临床数据，并进入 II 期；预期 2025 年下半年公司将递交美国 IND，扩展全球市场。IMM0306 治疗 NMOSD 已启动 Ib 期临床试验，预计将于 2026 年中进入 III 期；治疗 LN 预期将于 2025 年底或 2026 年启动 II 期临床。

另外，赛诺菲/Dren Bio 的 MCE 已就风湿疾病展开 I 期篮子试验，Dren Bio 公司具有专有的“靶向髓系细胞接合器和吞噬平台（Targeted Myeloid Engager and Phagocytosis Platform）”，旨在开发双特异性抗体，通过共同激活髓系细胞（包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞）上选择性表达的新型吞噬受体，以及病原细胞、蛋白聚集体或其他致病因子上表达的特定靶抗原，实现针对它们的有效清除。目前，该平台正被应用于各个治疗领域，并已开发出多个双特异性抗体项目，以满足肿瘤学、免疫学和神经学领域尚未得到满足的需求。

同时，LTZ Therapeutics也已经完成 A+轮融资，管线包含多款 MCE。LTZ Therapeutics（泽安生物医药）是一家专注于免疫疗法的全球性生物技术公司，致力 于肿瘤和自身免疫性疾病的创新疗法。公司率先推出了创新的 MCE 平台，将髓系细胞亚创新药系列研究报告 群（尤其是巨噬细胞）作为一种有效疗法。LTZ 的 MCE 可交联、激活髓系细胞上的新型先天受体，并具有降低肿瘤生长、增强 T 细胞功能、诱导免疫记忆和激发持久反应等治疗潜力。 LTZ-301 是一种新型髓系吞噬双特异性抗体，通过将单核细胞和巨噬细胞重定向至 CD79b+ B 细胞，增强非Fc?R依赖的 ADCP，从而实现对 CD79b+ B 细胞的高效清除。CD79b 是一种独特的肿瘤抗原受体，在 B 细胞恶性肿瘤中高度表达，包括对现有 CD19 或 CD20 型疗法复发/耐药的 B 细胞恶性肿瘤。在临床前研究中，LTZ-301 在体外和体内 研究中均显示出强大的药理作用和良好的安全性。2025 年 2 月，LTZ 宣布美国 FDA 已 批准 LTZ-301 的 IND 申请，LTZ 预计将于 2025 年第二季度启动一项开放标签、多中心 的 I 期研究，用于没有标准疗法或标准疗法失败的 r/r NHL 患者。

在自体免疫治疗领域，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、双特异性T细胞接合器（TCE）以及多特异性抗体（MCE）技术各有其优势与局限性。CAR-T细胞技术能够深度清除B细胞，然而其成本高昂。相比之下，TCE和MCE疗法在耗竭深度上无法与CAR-T技术匹敌，但作为蛋白质药物，它们通过标准化的抗体生产流程，具有更短的制备周期、更低的成本以及更高的患者可及性。

MCE疗法不仅在B细胞自免疾病中展现出治疗潜力，还在肿瘤治疗领域引起了广泛关注。巨噬细胞作为先天免疫系统的重要组成部分，在肿瘤微环境中同样发挥着关键作用。通过MCE疗法激活巨噬细胞，可以诱导其对肿瘤细胞的吞噬作用，从而实现对肿瘤的有效控制。

此外，MCE疗法的创新之处在于其能够针对多种疾病靶点，实现精准治疗。通过设计双特异性抗体，MCE可以同时结合髓系细胞上的受体和病原细胞上的抗原，从而精确激活髓系细胞，增强其对病原细胞的清除能力。这种治疗策略不仅提高了治疗的准确性，还减少了对传统免疫抑制药物的依赖，降低了药物不良反应的风险。

B细胞靶向新型疗法对比（资料来源：华创证券）

随着对MCE疗法研究的不断深入，越来越多的临床试验数据证实了其在多种疾病中的疗效和安全性。未来，MCE疗法有望成为治疗B细胞自免疾病和肿瘤的重要手段之一，为患者带来更多的治疗选择和希望。同时，随着技术的不断进步和成本的降低，MCE疗法的可及性也将进一步提高，使更多患者能够受益于这一创新疗法。